B12-vitamiini – ehkäise ja hoida puutetta

B12-vitamiinin puute on hyvin yleistä iäkkäillä ja kasvissyöjillä. Yleisyydestään huolimatta puutteeseen ei ole kiinnitetty kovinkaan paljon huomiota, vaikka sen vaikutukset voivat olla pitkään jatkuessaan peruuttamattomia. B12-vitamiinin puute aiheuttaa esimerkiksi muistihäiriöitä, ääreishermoston vaurioita ja anemiaa. B12-vitamiinin puutetta olisi kuitenkin helppoa ja edullista hoitaa oikeantyyppisellä B12-vitamiinilisällä.

B12-vitamiinin puute kohottaa haitallista homokysteiiniä

Homokysteiini on metioniiniaineenvaihduntaan liittyvä aminohappo. Sen korkeat tasot on yhdistetty suurempaan ikääntymiseen liittyvien rappeutumissairauksien riskiin. Korkeat homokysteiinitasot lisäävät sydän- ja verisuonitautien, osteoporoosin ja Alzheimerin taudin riskiä.

Ikäihmisillä yleinen B12-vitamiinin puutos voi aiheuttaa muistiongelmia.

Ikäihmisillä yleinen B12-vitamiinin puutos voi aiheuttaa muistiongelmia.

Valtimotaudin riski kasvaa huomattavasti, kun plasman homokysteiinitaso on yli 10 µmol/l, ja kutakin 5 µmol/l nousua kohti valtimotaudin riski kasvaa noin 20 prosentilla.

Myös aivohalvausriski kasvaa korkeiden homokysteiinitasojen seurauksena. Kiinalaisessa tutkimuksessa havaittiin, että niillä tutkittavilla, joiden homokysteiinitaso oli korkea, oli 74 prosenttia suurempi aivohalvausriski ja 75 prosenttia suurempi kuoleman riski (He 2004).

Joskus homokysteiiniä on pidetty vain ”viattomana sivustakatsojana”, mutta sen toksisuudesta elimistölle on näyttöä (Perła-Kaján 2007).

B12-vitamiinilisä alentaa homokysteiiniä

Homokysteiiniä alennetaan yleensä foolihapolla, B6-vitamiinilla ja B12-vitamiinilla yhdessä. Pelkän B12-vitamiinilisän on osoitettu alentavan plasman homokysteiiniä 7 prosentilla (Clarke 2000).

Homokysteiinin alentamisessa voidaan käyttää myös kalaöljyjä eri annoksilla mutta koostetutkimuksen mukaan B-vitamiinien käyttö kalaöljyjen rinnalla alentaa homokysteiiniä enemmän kuin kalaöljyt yksin (Dawson 2016).

Usein myönnetään homokysteiinin olevan riskitekijä mutta väitetään, että homokysteiinin alentaminen ei vähennä riskejä. Se voi pitää paikkansa valtimotaudin kohdalla mutta ei aivohalvausten eikä kognitiivisen tason alenemisen kohdalla. Kontrolloiduissa tutkimuksissa on osoitettu, että homokysteiinin alentaminen B-vitamiineilla on hidastanut aivojen rappeutumisen tahtia (Smith 2010).

B12-vitamiinin matalat tasot ennustavat aivotoimintojen heikkenemistä

B12-vitamiinin puutteen on havaittu yhdistyvän kognitiivisen tason laskuun sellaisissa laadultaan hyviksi katsotuissa tutkimuksissa, joissa B12-vitamiinistatus on mitattu uusilla, tarkemmilla menetelmillä, joita ovat aktiivinen B12-vitamiini ja metyylimalonaatti. Näin todetaan tohtori Fiona O’Learyn johdolla tehdyssä systemaattisessa katsauksessa (O’Leary 2012).

Tuon systemaattisen katsauksen jälkeen on tehty uusia tutkimuksia, jotka tuovat lisävaloa B12-vitamiinin merkitykseen aivotoimintojen säilyttäjänä.

Amerikkalaisessa Framingham-aineistoon perustuvassa seurantatutkimuksessa arvioitiin B12-vitamiini- ja folaattitason yhteyttä aivotoimintojen heikkenemiseen ikäihmisillä. Tutkittavia seurattiin kahdeksan vuoden ajan ja heidän kognitiivinen tasonsa mitattiin MMSE-testillä.

Tutkimuksen keskeinen havainto oli, että jos plasman B12-vitamiinitasot olivat alle 258 pmol/l, se ennusti nopeampaa kognitiivisen tason laskua eli aivotoimintojen heikkenemistä. Kannattaa huomata, että tutkimuksessa B12-vitamiinin matalilla normaalitasoilla 187–256,8 pmol/l ei ollut etua selvään B12-vitamiinin puutokseen verrattuna (Morris 2012).

Kognitiivisen tason nopeaa laskua havaittiin siis tässä tutkimuksessa myös, kun B12-vitamiinitasot olivat vielä normaaliarvojen puitteissa. Se viittaa mielestäni siihen, että laboratorioiden kokonais-B12-vitamiinin viitearvon alaraja on liian matala.

Tutkimuksissa B12-vitamiinihoidon on havaittu parantavan aivotoimintaa sellaisilla kognitiivisen tason laskusta kärsivillä potilailla, jotka kärsivät B12-vitamiinin puutteesta. Sen sijaan se harvoin parantaa dementiaa (Eastley 2000).

B12-vitamiinin puute lisää dementian ja Alzheimerin taudin riskiä

B12-vitamiinin puutteen on havaittu yhdistyvän suurempaan dementian ja Alzheimerin taudin riskiin useissa tutkimuksissa. Esimerkiksi englantilaisessa tapaus-kontrollitutkimuksessa havaittiin, että niillä, joiden B12-vitamiinitaso oli alle 280 pmol/l, oli moninkertaisesti suurempi vahvistetun Alzheimerin taudin riski verrattuna niihin tutkittaviin, joiden B12-vitamiinitaso oli yli 280 pmol/l. Tutkijat eivät pitäneet uskottavana, että Alzheimerin tauti olisi johtanut mataliin B12-vitamiinitasoihin, koska tutkimuksessa oli myös pitkittäinen seurantaosuus, jonka tulokset eivät tukeneet sitä olettamusta (Clarke 1998).

B12-vitamiini vähentää aivohalvauksen riskiä

Amerikkalaisessa seurantatutkimuksessa B12-vitamiinin saannin on havaittu olevan yhteydessä iskeemisen aivohalvauksen riskiin – näitä aivohalvauksia on noin neljä viidesosaa kaikista aivohalvauksista. Niillä tutkituista, joiden B12-vitamiinin saanti oli runsainta, oli 27 prosenttia pienempi iskeemisen aivohalvauksen riski (He 2004).

B-vitamiinihoito vähentää katsausartikkelin mukaan aivohalvauksen riskiä sellaisilla ihmisillä, joiden munuaisten toiminta on kunnossa. Munuaistautia sairastavat ovat kuitenkin poikkeus. Heillä B-vitamiinihoidon on havaittu lisäävän aivohalvausriskiä. Syynä pidetään sitä, että B12-vitamiinilisissä käytetään usein syanokobalamiinia, joka on apteekeissakin myytävien suun kautta nautittavien ravintolisien sisältämä B12-vitamiinin muoto. Sen sisältämästä syanidista kertyy elimistöön haitallista tiosyanaattia munuaisten heikentyneestä toiminnasta kärsivillä (Spence 2016).

B12-vitamiinivajaus yleistä raskauden aikana

B12-vitamiini on folaatin ohella välttämätön normaalille alkionkehitykselle eli aivan raskauden alkuvaiheessa. Raskautta suunnittelevien ja raskauden aikana on siksi tärkeää huolehtia näiden vitamiinien riittävästä saannista. Matalat B12-vitamiinin ja folaatin tasot on yhdistetty raskauden aikaisiin komplikaatioihin, kuten hermostoputken sulkeutumishäiriöön, keskenmenoon, raskausmyrkytykseen ja keskosena syntymiseen (Rogne 2017).

Koostetutkimuksen mukaan riittämättömät B12-vitamiinitasot ovat yleisiä raskauden aikana. Tutkimuksen mukaan B12-vitamiinin vajaus ei rajoitu kasvissyöjiin vaan sitä on myös sekaruuan syöjillä (Sukumar 2016).

B12-vitamiini saattaa helpottaa autismin oireita osalla potilaita

Pienessä kontrolloidussa tutkimuksessa on havaittu, että injektiona annettu metyylikobalamiini helpotti oireita 30 prosentilla tutkituista. Näillä se paransi myös pelkistetyn glutationin suhdetta hapettuneeseen glutationiin (Bertoglio 2010).

Glutationi on elimistön itsensä muodostama tärkeä antioksidantti. Olen kirjoittanut siitä aiemmin tässä kirjoituksessa.

Lihan syöminen ei paranna B12-vitamiinitasoa

Silloin tällöin näkee, että B12-vitamiinilla perustellaan lihansyöntiä mutta se on huono peruste, sillä lihasta B12-vitamiini imeytyy hyvin heikosti. Lihasta ja kananmunista saatu B12-vitamiini ei kohota B12-vitamiinitasoja ollenkaan tai juuri ollenkaan.

Sen sijaan maitotuotteiden käyttö, kalan syöminen ja B12-vitamiinia sisältävien ravintolisien käyttö vähentää B12-vitamiinin puutteen riskiä (Vogiatzoglou 2009).

Vegaaneilla on yleisesti B12-vitamiinin puutetta

Muutama vuosi sitten julkaistussa 17 aiemman tutkimuksen koostetutkimuksessa selvitettiin kasvissyöjien B12-vitamiini- ja homokysteiinitasoa verrattuna sekaruoan syöjiin.

Tutkimuksen mukaan vegaanien keskimääräinen seerumin B12-vitamiinitaso oli vain 172 pmol/l ja laktovegetaristienkin vain 209 pmol/l (Obersby 2013).

Lisäksi koostetutkimuksessa havaittiin, että vegaanien homokysteiinitaso oli keskimäärin 16,41 µmol/l ja laktovegetaristien 13,91 µmol/l. Varsinkin vegaanien homokysteiinitaso kertoo selvästä toiminnallisesta B12-vitamiinin puutoksesta, mutta myös maitotuotteita käyttävien laktovegetaristien homokysteiinitaso oli koholla.

Vegaaneille B12-vitamiinilisä on välttämätön.

Vegaaneille B12-vitamiinilisä on välttämätön.

Koostetutkimuksen kirjoittajat arvioivat, että vegaaneilla B12-vitamiinin puutoksesta johtuva korkea homokysteiinitaso voi kohottaa heidän sydäntautiriskiään. Itse ajattelen, että varsinkin iäkkäillä vegaaneilla B12-vitamiinin puutos voi olla haitallista myös aivotoiminnoille ja lyhentää elinikää.

Taannoin yhdysvaltalainen vegaanilääkäri William Harris kirjoitti huolestuneena vegaanien B12-vitamiinin puutoksesta. Hän arvioi silloin, että laiminlyödyn B12-vitamiinin vuoksi vegaanit elävät neljä vuotta lyhyempään kuin jos he pitäisivät huolta sen riittävästä saannista. Nykyään vegaanit ovat tietoisempia B12-vitamiinin tarpeesta mutta ravintolisän käyttö laiminlyödään silti usein.

B12-vitamiinilla täydennetyt ruuat eivät riitä

Monet vegaanit saattavat ajatella, että heidän B12-vitamiinin saantinsa turvaa esimerkiksi B12-vitamiinilla täydennettyjen kasvimaitojen käyttö. Tieteellisen kirjallisuuden mukaan täydennetyt elintarvikkeet ja niissä käytetty syanokobalamiini ovat tehottomia ylläpitämään riittävää B12-vitamiinitasoa (Obersby 2013).

Tavallista on myös nähdä vegaanien keskustelevan siitä, voiko joissain kasvikunnan tuotteissa, kuten merilevissä tai hapankaalissa, olla sen verran B12-vitamiinia, että se riittäisi lähteeksi. En pidä tällaista pohdintaa järkevänä. Sellaisessa tilanteessa, jossa jo kärsitään B12-vitamiinin puutteesta, yksi tai kaksi mikrogrammaa B12-vitamiinia ei riitä. Tarvitaan reilua B12-vitamiinilisää.

Tavallisimpia B12-vitamiinin puutteen syitä

Muilla kuin kasvissyöjillä B12-vitamiinin puute johtuu yleensä imeytymishäiriöistä, ei niinkään siitä, että sitä saataisiin liian vähän ruokavaliosta. Ikääntymisen myötä imeytymishäiriöt yleistyvät. Yleisin syy ikäihmisten B12-vitamiinin puutteeseen on atrofinen gastriitti eli mahan limakalvon surkastuminen.

B12-vitamiinin puutteesta ei yleensä olla itse tietoisia eivätkä lääkärit yleensä huomaa sitä vaan se jää useimmiten diagnosoimatta. Suomalaisen väitöstutkimuksen mukaan 78 prosenttia tutkituista potilaista ei itse tiennyt kärsivänsä B12-vitamiinin puutteesta (Loikas 2007).

Suun kautta otetut tabletit verrattuna pistoksiin

B12-vitamiinin puutosta hoidetaan usein pistoksilla lihakseen. Cochrane-katsauksen mukaan 1 tai 2 mg B12-vitamiinia päivässä suun kautta otettuna toimii kuitenkin yhtä hyvin B12-vitamiinin puutteen hoidossa kuin pistokset (Vidal-Alaball 2005).

Tabletteja käytettäessä on varminta suosia kielen alla imeytettäviä tabletteja. Ne imeytyvät hyvin suun limakalvon läpi, vaikka suolistossa ei olisikaan riittävästi ns. sisäistä tekijää, jota yleensä tarvitaan B12-vitamiinin imeytymiseksi hyvin.

Eri analyysimenetelmiä

Analyyttisiä menetelmiä, joita käytetään B12-vitaministatuksen selvittämiseksi, ovat kokonais-B12-vitamiini seerumista ja aktiivinen B12-vitamiini (transkobalamiini II:een sitoutunut, holoTC) sekä B12-vitamiiniaineenvaihdunnan metaboliitit metyylimalonaatti ja homokysteiini. Edellisistä kahta ensimmäistä voidaan käyttää toisilleen vaihtoehtoisesti, ja kahdella viimeisellä testillä voidaan varmistaa mahdollinen toiminnallinen B12-vitamiinin puute.

B12-vitamiinitasojen mittaus ja viitearvot

Asiantuntijoiden keskuudessa on erilaisia käsityksiä siitä, mikä edellisistä olisi paras menetelmä B12-vitamiinitasojen mittaamiseen ja mitä B12-vitamiinitasoa voi pitää riittävänä.

HUSLAB suosittelee B12-vitamiinistatuksen määrittämiseen aktiivisen B12-vitamiinin mittauttamista (HUSLAB). Jos aktiivisen B12-vitamiinin taso jää alle 20 pmol/l, B12-vitamiinin puutos on selvä ja tällöin aloitetaan B12-vitamiinihoito. Jos aktiivinen B12-vitamiini jää harmaalle alueelle 20–50 pmol/l, tehdään hoitokokeilu tai mitataan homokysteiini tai metyylimalonaatti. Jos aktiivinen B12-vitamiini on yli 50 pmol/l, voidaan todeta, että B12-vitamiinin puutetta ei ole. Aktiivisen B12-vitamiinin heikkoutena on se, että testi on melko kallis. Esimerkiksi Cityterveydessä se maksaa 59,95 €.

Vaihtoehtoisesti B12-vitamiinistatus voidaan määrittää kohtalaisen hyvin myös seerumin kokonais-B12-vitamiinista mutta se edellyttää, että käytetään tarpeeksi korkeaa viitearvoa. Käytännössä toiminnallinen B12-vitamiinin puutos voidaan sulkea melko varmasti pois, jos kokonais-B12-vitamiinitaso on yli 350 pmol/l, mutta olisi hyvä, jos se olisi vielä tätäkin hieman korkeampi. Kokonais-B12-vitamiinin määrittämisen etuna on se, että testi on edullinen. Esimerkiksi Cityterveydessä se maksaa 17,95 €.

B12-vitamiinin puutteen oireita

B12-vitamiinin puutteen oireita voivat olla esimerkiksi:

  • Suoliston toiminnan heikkeneminen

  • Raajojen pistely ja puutuminen

  • Masennus

  • Henkisen ja fyysisen suorituskyvyn heikkeneminen

  • Muistihäiriöt

  • Anemia, jonka oireita ovat väsymys, tulehdusalttius ja kuukautishäiriöt

  • Hermoston oireet

Pitkään jatkuessaan B12-vitamiinin puutos aiheuttaa peruuttamattomia vaurioita.

Suositukseni

B12-vitamiinitasojen mittauttaminen on suositeltavaa, mutta B12-vitamiinilisää voi käyttää turvallisesti ilman tasojen mittaustakin. B12-vitamiini on vesiliukoinen ja sitä pidetään hyvin turvallisena.

Yhdysvaltalainen National Academy of Medicine (ent. Institute of Medicine) suosittelee kaikille yli 50-vuotiaille B12-vitamiinilisän käyttöä. Aiheen tähän antaa se, että tämän ikäisillä imeytymishäiriöt ovat yleisiä.

Myös itse suosittelen kaikille 50 vuotta täyttäneille B12-vitamiinilisän käyttöä. Jos et ole aiemmin käyttänyt B12-vitamiinia, sopiva annos on aluksi 1 mg päivässä parin kuukauden ajan, jotta saat mahdollisen puutteen korjatuksi. Sen jälkeen voit käyttää ylläpitoannoksena 1 mg kahdesti viikossa.

Myös kaikille kasvissyöjille suosittelen B12-vitamiinilisän käyttöä. Vegaaneille B12-lisä on välttämätön ja myös laktovegetaristien on hyvä ottaa sitä ainakin aika ajoin. Vegaaneille sopiva annos on aluksi 1 mg päivässä parin kuukauden ajan ja sen jälkeen 1 mg 2-3 kertaa viikossa. Laktovegetaristien on hyvä käyttää B12-vitamiinilisää esim. annoksella 1 mg kahdesti viikossa.

Myös jos olet sekaruoan syöjä, mutta vältät maitotuotteita, B12-vitamiinilisän ainakin ajoittainen käyttö on suositeltavaa. Sopiva annos on aluksi 1 mg päivässä parin kuukauden ajan ja sen jälkeen 1 mg kahdesti kertaa viikossa.

Metyylikobalamiini suositeltavin muoto

Ravintolisissä käytetään yleensä joko syanokobalamiinia tai metyylikobalamiinia. Näistä metyylikobalamiini on suositeltavin muoto, koska sitä käyttämällä saavutetaan korkeammat B12-vitamiinitasot ja ne myös pysyvät korkeammalla pidempään (Adams 1971).

Lisäksi metyylikobalamiini on elimistössä luonnollisestikin esiintyvä koentsyymi.

Syanokobalamiini sitä vastoin sisältää pienenpienen määrän myrkyllistä syanidia, josta elimistön pitää hankkiutua eroon. Syanidin määrä on niin pieni, että terveellä elimistöllä ei pitäisi olla mitään vaikeuksia siitä eroon pääsemiseksi. On kuitenkin turhaa rasittaa elimistöä edes pienellä määrällä haitallista ainetta. Sellaisilla potilailla, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt, syanidista kerääntyy elimistöön haitallista tiosyanaattia (Spence 2016).

Lisätietoa

Niille lukijoille, jotka kaipaavat aiheesta syventävää tietoa, suosittelen erityisesti professori J. David Spencen narratiivista katsausartikkelia Metabolic vitamin B12 deficiency: a missed opportunity to prevent dementia and stroke (Spence 2016).

Kirjoitusta päivitetty lähteiden osalta 30.1.2017.

IMG_8912.JPG

Juhana Harju

Kirjoittaja on ravintoasiantuntija, joka on kirjoittanut teokset Ravintoa sydämelle (WSOY 2007) ja Luusto lujaksi elämäntavoilla (Atena 2011). Lue Juhanan uudempia tekstejä Suomen Terveysravinnon blogista.

Viitteet:

Adams JF, et al. Absorption of cyanocobalamin, coenzyme B 12 , methylcobalamin, and hydroxocobalamin at different dose levels. Scand J Gastroenterol. 1971;6(3):249-52.

Berry N, et al. Catatonia and other psychiatric symptoms with vitamin B12 deficiency. Acta Psychiatr Scand. 2003 Aug;108(2):156-9.

Bertoglio K et al. Pilot study of the effect of methyl B12 treatment on behavioral and biomarker measures in children with autism. J Altern Complement Med. 2010 May;16(5):555-60.

Clarke R, et al. Folate, vitamin B12, and serum total homocysteine levels in confirmed Alzheimer disease. Arch Neurol. 1998 Nov;55(11):1449-55.

Clarke R, Armitage J. Vitamin supplements and cardiovascular risk: review of the randomized trials of homocysteine-lowering vitamin supplements. Semin Thromb Hemost. 2000;26(3):341-8.

Dawson SL, et al. A combination of omega-3 fatty acids, folic acid and B-group vitamins is superior at lowering homocysteine than omega-3 alone: A meta-analysis. Nutr Res. 2016 Jun;36(6):499-508.

Eastley R, et al. Vitamin B12 deficiency in dementia and cognitive impairment: the effects of treatment on neuropsychological function. Int J Geriatr Psychiatry. 2000 Mar;15(3):226-33.

He K, et al. Folate, vitamin B6, and B12 intakes in relation to risk of stroke among men. Stroke. 2004 Jan;35(1):169-74.

Hooshmand B, et al. Homocysteine and holotranscobalamin and the risk of Alzheimer disease: a longitudinal study. Neurology. 2010 Oct 19;75(16):1408-14.

Institute of Medicine. Dietary Reference Intakes for Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate, Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline. Washington (DC): National Academies Press (US); 1998.

Kivipelto M, et al. Homocysteine and holo-transcobalamin and the risk of dementia and Alzheimers disease: a prospective study. Eur J Neurol. 2009;16:808–13.

Köbe T, et al. Vitamin B-12 concentration, memory performance, and hippocampal structure in patients with mild cognitive impairment. Am J Clin Nutr. 2016 Apr;103(4):1045-54.

Lindenbaum J, et al. Prevalence of cobalamin deficiency in the Framingham elderly population. Am J Clin Nutr. 1994 Jul;60(1):2-11.

Loikas S. Miten tutkin B12-vitamiinin ja foolihapon puutosta? Yleislääkäripäivät, Helsinki 27.11.2014. Kalvosarja.

Loikas S, et al. Vitamin B12 deficiency in the aged: a population-based study. Age Ageing. 2007 Mar;36(2):177-83.

Morris MS, et al. Vitamin B-12 and folate status in relation to decline in scores on the mini-mental state examination in the Framingham heart study. J Am Geriatr Soc. 2012 Aug;60(8):1457-64.

Obersby D, et al. Plasma total homocysteine status of vegetarians compared with omnivores: a systematic review and meta-analysis. Br J Nutr. 2013 Mar 14;109(5):785-94.

O’Leary F, et al. Vitamin B₁₂ status, cognitive decline and dementia: a systematic review of prospective cohort studies. Br J Nutr. 2012 Dec 14;108(11):1948-61.

Perła-Kaján J, et al. Mechanisms of homocysteine toxicity in humans. Amino Acids. 2007;32(4):561-72.

Rogne T, et al. Associations of Maternal Vitamin B12 Concentration in Pregnancy With the Risks of Preterm Birth and Low Birth Weight: A Systematic Review and Meta-Analysis of Individual Participant Data. Am J Epidemiol. 2017 Jan 20.

Smith AD, et al. Homocysteine-lowering by B vitamins slows the rate of accelerated brain atrophy in mild cognitive impairment: a randomized controlled trial. PLoS One. 2010 Sep 8;5(9):e12244.

Spence JD, et al. Metabolic vitamin B12 deficiency: a missed opportunity to prevent dementia and stroke. Nutr Res. 2016 Feb;36(2):109-16.

Sukumar N, et al. Prevalence of vitamin B-12 insufficiency during pregnancy and its effect on offspring birth weight: a systematic review and meta-analysis. Am J Clin Nutr. 2016 May;103(5):1232-51.

Ting RZ, et al. Risk factors of vitamin B(12) deficiency in patients receiving metformin. Arch Intern Med. 2006 Oct 9;166(18):1975-9.

Vidal-Alaball J, et al. Oral vitamin B12 versus intramuscular vitamin B12 for vitamin B12 deficiency. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Jul 20;(3):CD004655.

Vogiatzoglou A, et al. Dietary sources of vitamin B-12 and their association with plasma vitamin B-12 concentrations in the general population: the Hordaland Homocysteine Study. Am J C lin Nutr. 2009 Apr;89(4):1078-87.